血管腔內治療(endovascular therapy, EVT)是急性缺血性卒中(acute ischaemic stroke, AIS)治療的主要手段，但即使成功實現血管再通，患者仍常存在持久的功能缺損，這突顯了開展輔助性神經保護策略的必要性。2025年7月，首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經內科李子孝教授團隊在Stroke and Vascular Neurology發表了文章：Rationale and design of Low-Frequency REpetitive TRanscranial Magnetic Stimulation Combined with Endovascular Treatment in ACute Ischaemic StrokE (RETRACE II): a randomised double-blind controlled multicentre phase II pilot study，研究旨在探討低頻重復經顱磁刺激(low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation, LF-rTMS)聯合EVT在AIS患者中的安全性與有效性。一、背景介紹AIS治療的主要目標是實現閉塞血管的再通、恢復血液灌注并挽救低灌注區域。EVT無論是單獨使用，還是聯合靜脈溶栓 (intravenous thrombolysis，IVT)，都是實現這些目標的最佳治療策略。然而，即便EVT術后成功再通，只有20%–25%的患者能夠獲得良好預后。盡管EVT技術的進步顯著提高了再通成功率，但單純依賴器械或操作方法的改進可能難以進一步改善臨床結局，而有效的神經保護策略有望突破這一限制。目前的神經保護研究重點是保護缺血半暗帶，其中nerinetide（又稱NA-1）是研究最深入的藥物。NA-1通過抑制神經元興奮性毒性來減緩卒中進展。然而，最新臨床試驗表明，對于接受EVT治療的AIS患者，NA-1并未帶來額外益處。一項近期的薈萃分析顯示，NA-1可能在發病3小時內接受再灌注治療的患者中發揮神經保護作用，這凸顯了干預時機的重要性。除神經元興奮性毒性外，腦缺血后的繼發性病理級聯反應——包括氧化應激、神經損傷修復、細胞凋亡以及微循環功能障礙——在缺血半暗帶向梗死核心轉變過程中起關鍵作用。這些過程不僅阻礙EVT的良好預后，也為神經保護提供了潛在的治療靶點。近期，神經調控被提出作為AIS患者可能的神經保護策略。低頻重復經顱磁刺激(low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation, LF-rTMS)是一種安全、無創、無痛的神經調控技術，在促進卒中后神經功能恢復方面顯示出巨大潛力，可能通過抑制擴散性去極化及逆轉血流動力學反應發揮作用。動物實驗表明，缺血再灌注后早期實施LF-rTMS可減小梗死體積并改善運動功能。其神經保護作用可能與抑制興奮性毒性、抗凋亡、改善腦血流及增強神經可塑性有關。LF-rTMS可能成為改善EVT術后神經功能損傷的潛在輔助干預措施。然而，目前缺乏將LF-rTMS與EVT聯合應用的臨床證據，亟需高質量的隨機對照試驗驗證其在AIS早期治療中的有效性與安全性，為AIS急性期新的治療策略提供依據。二、研究方法1、研究設計本研究為一項針對接受EVT的AIS患者進行LF-rTMS探索性研究的先導試驗；計劃納入60例AIS患者，按1:1比例隨機分配至LF-rTMS組或假刺激組；被試均為年齡18–80歲、在發病24小時內就診的成人AIS患者（納入和排除標準見下圖）。
基線數據收集在隨機分組前，收集患者的人口學資料、既往病史及用藥史、心電圖結果及實驗室檢查結果、改良Rankin量表（mRS）評分、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分，以及CT/MRI影像學資料等（如下圖所示）。
2、隨機化及盲法實施使用TMS設備（M-100 Ultimate，深圳英智）+偽刺激系統（深圳英智）實現雙盲設計。將60張IFM刺激卡按1:1比例隨機分為真刺激卡和假刺激卡，兩種卡的外觀無任何區別，由實驗設計者委托操作人員隨機分配刺激卡，被試及操作者對卡類別均不知情，以達到隨機分配的目的。偽刺激線圈可實現單面真/偽刺激智能切換，被試和操作者均對治療分配情況保持盲態。3、TMS干預措施在治療開始前，檢測患者的靜息運動閾值（resting motor threshold，RMT）。刺激參數LF-rTMS組：以1Hz的頻率對患側半球的M1區進行rTMS刺激，刺激強度為100%RMT，脈沖總數為1200，治療持續約24min。每天進行兩次治療（共2400個脈沖），兩次治療間隔至少2小時。假刺激組：線圈產生與LF-rTMS組相同的刺激聲響，但不傳遞任何有效刺激，刺激參數與LF-rTMS組保持一致。每天進行兩次治療（兩次治療間隔至少2小時），每次持續約24min。rTMS將在隨機分組當天、再灌注治療后且發病24小時內開始，連續治療3天，共6次治療。
4、研究結局（1）主要結局：早期神經功能改善：指隨機分組后3±1天，患者美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分較基線改善≥4分或評分達到0–1分的比例。（2）次要結局：①半暗帶挽救比例：（基線CTP或PWI低灌注半暗帶體積－隨機分組后3±1天CT或DWI測得的梗死體積）÷基線半暗帶體積×100%。②梗死體積進展評估：隨機分組后3±1天CT測得的梗死體積與基線梗死體積的差值。③最終梗死體積：隨機分組后第7天通過DWI測得的梗死體積。④90±7天改良Rankin量表（mRS）的有序分布。⑤90±7天mRS評分為0–1的患者比例。⑥90±7天mRS評分為0–2的患者比例。（3）安全性結局：①隨機分組后3±1天發生癥狀性顱內出血的患者比例。②隨機分組后3±1天出現神經功能惡化（NIHSS評分增加≥4分）的患者比例。③隨機分組后90±7天內發生癥狀性卒中（缺血性卒中、腦內出血）、全因死亡率及任何不良事件或嚴重不良事件的發生比例。三、討論再灌注治療是AIS患者的首選療法，其中EVT較IVT表現出更優的臨床結局。然而，以往研究顯示，對于大血管閉塞的卒中患者，即使成功實現血管再通，只有20%–25%的患者能夠獲得良好的預后。值得注意的是，保留的缺血半暗帶每增加1%，3個月時獲得良好臨床結局的概率提升7.4%。缺血半暗帶的保護是神經保護策略中的關鍵目標。近期大量研究致力于開發新型輔助神經保護療法（如陰極經顱直流電刺激和高流量氧療），以改善EVT后AIS患者的治療效果。一些臨床研究未達預期，可能因神經保護試驗多聚焦于卒中單一病理生理機制。卒中后的缺血級聯反應復雜，單靶點神經保護效果有限，強調了多靶點協同干預的必要性。因此，探索在實現血管再通的同時拯救缺血半暗帶的新策略，成為急需深入研究的重要領域。神經調控作為再灌注治療后的有前景輔助策略，可改善功能預后。臨床和基礎研究表明，LF-rTMS安全耐受，無嚴重不良事件報告。已有文獻支持LF-rTMS應用于急性及亞急性卒中患者，顯示其在促進運動功能恢復和改善臨床結局方面的療效。最新研究揭示，LF-rTMS的神經保護機制不僅與恢復雙側大腦半球興奮性平衡及神經可塑性相關，還涉及多機制協同作用，包括增強腦灌注、抑制興奮性毒性、減輕氧化應激、促進神經可塑性及抑制細胞凋亡等。這些路徑是缺血半暗帶保護的關鍵決定因素。指南推薦，對于亞急性及慢性卒中患者，LF-rTMS應用于健側半球以抑制神經元過度興奮，同時增強患側半球興奮性，能夠協同促進功能恢復。然而，卒中超急性期，抑制患側神經元興奮性可能更有益于改善預后。一項最新基礎研究表明，對大鼠缺血再灌注損傷同時施加患側和健側半球LF-rTMS，可實現半暗帶保護、減少梗死體積并促進運動功能恢復。其機制可能與凋亡相關因子（如B細胞淋巴瘤-2、半胱天冬酶3及基質金屬蛋白酶-9）的表達有關，這些因子的降低有助于保護缺血半暗帶。在本研究中，我們將利用多模式CT灌注（CTP）或灌注加權成像（PWI）等影像技術評估LF-rTMS對半暗帶保護的影響。研究還發現，越早進行LF-rTMS干預，梗死體積越小，運動功能改善越顯著。既往研究表明，卒中發作后24小時內，細胞凋亡和谷氨酸介導的興奮性毒性是神經損傷和修復的主要機制。鑒于LF-rTMS通過提高GABA能水平展現抗凋亡和抗興奮性毒性作用，我們選擇在癥狀出現24小時內對患側半球啟動刺激。此外，還將采集血樣，量化與神經修復和血管生成相關的生物標志物，旨在闡明LF-rTMS的神經保護機制。另一種非侵入性神經調控技術陰極經顱直流電刺激(cathodal transcranial direct current stimulation, C-tDCS)在抑制神經元過度興奮性方面與LF-rTMS機制類似。一項臨床研究顯示，對接受再灌注治療的重度或大血管閉塞卒中患者，在患側半球施加C-tDCS有降低梗死體積的趨勢，可能通過調節神經元興奮性和抑制擴散性去極化實現。研究人員證實，卒中后24小時內在患側半球施加C-tDCS可改善局部血流，促進側支循環，缺血半暗帶中位保護率達66%。類似地，近期研究發現，對接受再灌注治療的AIS患者施加脈沖電磁場可減少梗死體積，改善功能獨立性，且無不良事件報告。其神經保護機制可能涉及抑制神經元過度興奮、減輕氧化應激和興奮性毒性。綜上所述，鑒于缺血性卒中后的復雜病理生理級聯反應，在卒中超急性期針對患側半球而非健側半球施加LF-rTMS，可能為AIS患者帶來更大治療獲益。本研究旨在評估LF-rTMS在接受EVT的AIS患者中的神經保護效應及安全性。我們假設，在超急性期對患側半球施加LF-rTMS可通過保護缺血半暗帶發揮神經保護作用，進而減少功能障礙。本研究將為LF-rTMS在AIS超急性期的應用提供高質量臨床證據，奠定未來臨床試驗的理論基礎。
